Mutación EGFR L858R
Análisis y resultados
Artículos Científicos Revisados por Pares sobre la Mutación EGFR L858R
1. Cancer Research (AACR) - L858R y Resistencia a Gefitinib
Los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden conducir a una reducción dramática de los cánceres de pulmón que albergan mutaciones comunes de EGFR como L858R o deleciones del exón 19 format_quoteReferenciasEGFR with L858R and H870R double mutations showed reduced sensitivity to Gefitinib | Cancer Research | American Association for Cancer Research. Este estudio analiza una doble mutación EGFR (L858R+H870R) encontrada en la metástasis leptomeníngea de un paciente chino masculino cuyo cáncer de pulmón primario mostró respuesta inicial a TKI format_quoteReferenciasEGFR with L858R and H870R double mutations showed reduced sensitivity to Gefitinib | Cancer Research | American Association for Cancer Research.
2. Scientific Reports (Nature) - L858R y Capacidad Invasiva
URL: https://www.nature.com/articles/srep13574
Este estudio demuestra que los adenocarcinomas de pulmón que albergan la mutación EGFR-L858R exhiben una mayor capacidad invasiva de células cancerosas y una formación mejorada de derrame pleural maligno, efectos mediados a través de la activación dependiente de ERK de las vías de señalización CXCL12-CXCR4 format_quoteReferenciasEGFR-L858R mutant enhances lung adenocarcinoma cell invasive ability and promotes malignant pleural effusion formation through activation of the CXCL12-CXCR4 pathway | Scientific ReportsEGFR-L858R mutant enhances lung adenocarcinoma cell invasive ability and promotes malignant pleural effusion formation through activation of the CXCL12-CXCR4 pathway | Scientific Reports. Los hallazgos sugieren que dirigirse a la producción de CXCR4 y bloquear la vía CXCL12-CXCR4 podrían ser estrategias efectivas para tratar NSCLCs que albergan tipos específicos de mutaciones EGFR format_quoteReferenciasEGFR-L858R mutant enhances lung adenocarcinoma cell invasive ability and promotes malignant pleural effusion formation through activation of the CXCL12-CXCR4 pathway | Scientific Reports.
3. JTO Clinical and Research Reports - Supervivencia Global en Pacientes Asiáticos
URL: https://www.jtocrr.org/article/S2666-3643(22)00046-7/fulltext
Este metanálisis de red investigó los beneficios de supervivencia global de tratamientos de primera línea para pacientes asiáticos con NSCLC avanzado mutado en EGFR que alberga mutación L858R. Los resultados muestran que en pacientes asiáticos que albergan la mutación L858R, los EGFR TKIs y los tratamientos de combinación no tuvieron beneficio de supervivencia global cuando se compararon con quimioterapias convencionales. Se requieren más estudios para investigar el mecanismo de resistencia con TKIs y estrategias de combinación potenciales en pacientes con esta mutación común pero menos favorable format_quoteReferenciasOverall Survival Benefits of First-Line Treatments for Asian Patients With Advanced EGFR-Mutated NSCLC Harboring L858R Mutation: A Systematic Review and Network Meta-Analysis - JTO Clinical and Research Reports.
4. Scientific Reports (Nature) - Terapia Anti-angiogénica en L858R
URL: https://www.nature.com/articles/s41598-022-18889-z
Este estudio retrospectivo encontró que los pacientes con mutación EGFR L858R tratados con terapia anti-angiogénica en el curso de su tratamiento tuvieron una supervivencia global significativamente prolongada en comparación con aquellos que nunca habían recibido un agente anti-angiogénico. Los pacientes con metástasis hepáticas podrían beneficiarse más de la terapia anti-angiogénica que aquellos sin ella format_quoteReferenciasResistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer | British Journal of Cancer.
5. Oncology Letters (Spandidos) - Revisión Integral L858R
URL: https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2024.14855
Esta revisión integral indica que los pacientes con la mutación ex21 L858R pueden tener una menor sensibilidad y duración de respuesta a los EGFR-TKIs, así como una supervivencia más corta en comparación con aquellos con la mutación ex19del format_quoteReferenciasPatients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review)Patients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review)Patients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review). Sin embargo, las guías actuales clasifican ex21 L858R y ex19del como la misma condición y recomiendan la misma estrategia de tratamiento para ambas format_quoteReferenciasPatients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review)Patients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review).
6. British Journal of Cancer (Nature) - Mecanismos de Resistencia a Osimertinib
URL: https://www.nature.com/articles/s41416-019-0573-8
Esta revisión integral examina la resistencia adquirida a osimertinib que es altamente heterogénea, abarcando mecanismos dependientes de EGFR así como independientes de EGFR format_quoteReferenciasToward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non-small cell lung cancer | Cell Communication and Signaling | Full Text. El estudio analiza la amplificación/mutación de MET como un mecanismo común de resistencia de derivación a osimertinib, y la combinación de inhibidores de c-Met, como crizotinib, con osimertinib ha demostrado ser efectiva en pacientes con NSCLC mutado en EGFR resistente a osimertinib que albergan amplificación de MET format_quoteReferenciasToward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non-small cell lung cancer | Cell Communication and Signaling | Full Text.
7. PMC Case Report - Carcinomatosis Leptomeníngea L858R
URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9207126/
Este caso clínico presenta un paciente con mutación L858R en el exón 21 del gen EGFR. La mutación L858R es una variante de un solo nucleótido en el exón 21 en el dominio de tirosina quinasa del gen EGFR format_quoteReferenciasLeptomeningeal Metastatic L858R EGFR-mutant Lung Cancer: Prompt Response to Osimertinib in the Absence of T790M-mutation and Effective Subsequent Pulsed Erlotinib - PMCLeptomeningeal Metastatic L858R EGFR-mutant Lung Cancer: Prompt Response to Osimertinib in the Absence of T790M-mutation and Effective Subsequent Pulsed Erlotinib - PMC. El estudio demuestra que la carcinomatosis leptomeníngea se estima que está presente en aproximadamente nueve por ciento de los pacientes con NSCLC mutado en EGFR format_quoteReferenciasLeptomeningeal Metastatic L858R EGFR-mutant Lung Cancer: Prompt Response to Osimertinib in the Absence of T790M-mutation and Effective Subsequent Pulsed Erlotinib - PMC.
8. Frontiers in Oncology - Mutación Triple Novel
URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.542277/full
Este reporte de caso identifica una mutación triple novel EGFR L858R/A859S/Y891D formada por EGFR Y891D secundario que puede ser la causa potencial del mecanismo de resistencia a fármacos de los EGFR-TKIs de primera y tercera generación, lo que puede ser un nuevo objetivo para el tratamiento de NSCLC format_quoteReferenciasOsimertinib Resistance With a Novel EGFR L858R/A859S/Y891D Triple Mutation in a Patient With Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report - PMCOsimertinib Resistance With a Novel EGFR L858R/A859S/Y891D Triple Mutation in a Patient With Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report - PMC.
9. Journal of Thoracic Oncology - Perfil Genómico de Resistencia
URL: https://www.jto.org/article/S1556-0864(23)02263-3/fulltext
Este estudio de mundo real encontró que una mutación secundaria de EGFR (ssEGFRm) se identificó en 239 de 8845 (2.7%) NSCLCs impulsados por EGFR (L858R o deleción del exón 19), más frecuentemente C797 (71%), L718 (15%), y G724 (9.5%). Las ssEGFRms no se distribuyeron igualmente entre los impulsores; los cambios C797 y G724 favorecieron fuertemente la deleción del exón 19 y L718, G796 y L792 favorecieron L858R format_quoteReferenciasOsimertinib Resistance: Molecular Mechanisms and Emerging Treatment Options - PMC.
10. Nature Communications - Resistencia de Primera Línea a Osimertinib
URL: https://www.nature.com/articles/s41467-023-35961-y
Este análisis del ensayo FLAURA identifica que no se observa resistencia adquirida mediada por EGFR T790M; los mecanismos de resistencia más frecuentes son la amplificación de MET (n = 17; 16%) y las mutaciones EGFR C797S (n = 7; 6%) format_quoteReferenciasResistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer - PubMed. El estudio de la Fase III FLAURA mostró que osimertinib proporcionó supervivencia libre de progresión superior versus EGFR-TKIs comparadores (mediana 18.9 meses versus 10.2 meses) y supervivencia global significativamente más larga (38.6 meses versus 31.8 meses) format_quoteReferenciasResistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer - PubMed.
Resumen Integral: Mutación EGFR L858R en Cáncer de Pulmón - Implicaciones Clínicas y Mecanismos de Resistencia
Síntesis General de Hallazgos
La mutación EGFR L858R representa aproximadamente el 40% de todas las mutaciones EGFR en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), siendo una de las dos mutaciones activadoras clásicas más comunes junto con las deleciones del exón 19. Los estudios revelan diferencias significativas en el comportamiento clínico y la respuesta terapéutica entre estas dos mutaciones principales.
Características Moleculares Distintivas:
- La sustitución L858R es incompatible con la conformación inactiva y por lo tanto "bloquea" el dominio quinasa en una conformación constitutivamente activa. Cuando está en la conformación activa, el L858R cargado positivamente está rodeado por un grupo de residuos cargados negativamente que estabilizan aún más esta configuración format_quoteReferenciasRare epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer - PMC
- La expresión ectópica de EGFR-L858R en células de cáncer de pulmón actuó a través de la activación de vías de señalización ERK para inducir la expresión de CXCR4 format_quoteReferenciasEGFR-L858R mutant enhances lung adenocarcinoma cell invasive ability and promotes malignant pleural effusion formation through activation of the CXCL12-CXCR4 pathway | Scientific Reports
Insights Clave e Implicaciones para el Campo
1. Disparidades en Respuesta Terapéutica
Los estudios demuestran consistentemente que la mutación L858R presenta características clínicas menos favorables comparada con las deleciones del exón 19:
- Los pacientes L858R tratados con osimertinib de primera línea solo tuvieron una supervivencia libre de progresión de 14.4 meses, comparado con 21.4 meses en pacientes con deleciones del exón 19 format_quoteReferenciasResistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer | British Journal of Cancer
- Las mutaciones secundarias de EGFR no se distribuyeron igualmente entre los impulsores; L718, G796 y L792 favorecieron L858R format_quoteReferenciasOsimertinib Resistance: Molecular Mechanisms and Emerging Treatment Options - PMC
2. Mecanismos de Resistencia Específicos
La investigación identifica patrones únicos de resistencia asociados con L858R:
- Resistencia Primaria: En pacientes asiáticos que albergan la mutación L858R, los EGFR TKIs y tratamientos de combinación no tuvieron beneficio de supervivencia global cuando se compararon con quimioterapias convencionales format_quoteReferenciasOverall Survival Benefits of First-Line Treatments for Asian Patients With Advanced EGFR-Mutated NSCLC Harboring L858R Mutation: A Systematic Review and Network Meta-Analysis - JTO Clinical and Research Reports
- Resistencia Adquirida: Los mecanismos de resistencia más frecuentes son la amplificación de MET (16%) y las mutaciones EGFR C797S (6%) format_quoteReferenciasResistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer - PubMed
3. Potencial de Terapias Dirigidas Innovadoras
Los estudios sugieren enfoques terapéuticos específicos para L858R:
- Porque otras mutaciones EGFR promueven conformaciones activas independientes de dimerización pero L858R depende estrictamente de la dimerización del receptor, los anticuerpos monoclonales inhibitorios de dimerización, incluyendo cetuximab, reducen la viabilidad de células que expresan L858R-EGFR. A diferencia de xenoinjertos derivados de pacientes tratados con TKI, que recaen post tratamiento con osimertinib, cetuximab previene completamente las recaídas de tumores L858R+ format_quoteReferenciasL858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab - ScienceDirect
Relevancia Clínica y Práctica
Implicaciones Inmediatas para la Práctica Clínica:
Estratificación de Pacientes: Las guías actuales clasifican ex21 L858R y ex19del como la misma condición y recomiendan la misma estrategia de tratamiento para ambas. Apuntando a medicina de precisión, se requieren opciones de tratamiento más personalizadas para la población con mutación ex21 L858R format_quoteReferenciasPatients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review)Patients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review)
Combinaciones Terapéuticas: Los pacientes con mutación EGFR L858R tratados con terapia anti-angiogénica tuvieron una supervivencia global significativamente prolongada. Los pacientes con metástasis hepáticas podrían beneficiarse más de la terapia anti-angiogénica format_quoteReferenciasResistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer | British Journal of CancerResistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer | British Journal of Cancer
Monitoreo Molecular: El monitoreo dinámico de biopsia líquida basada en ctDNA es conducente a la selección de terapia dirigida y la realización del manejo del curso completo del paciente format_quoteReferenciasOsimertinib Resistance With a Novel EGFR L858R/A859S/Y891D Triple Mutation in a Patient With Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report - PMCOsimertinib Resistance With a Novel EGFR L858R/A859S/Y891D Triple Mutation in a Patient With Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report - PMC
Direcciones Futuras de Investigación:
Ensayos Clínicos Específicos: El primer ensayo clínico fase III dirigido solo a pacientes con mutación ex21 L858R en NSCLC está en curso. Este estudio, REVOL858R, comparará la eficacia clínica de erlotinib + ramucirumab versus monoterapia con osimertinib. Los hallazgos del ensayo pueden ayudar en el descubrimiento de más opciones de tratamiento para estos pacientes format_quoteReferenciasPatients with non‑small cell lung cancer with the exon 21 L858R mutation: From distinct mechanisms to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatments (Review)
Terapias de Cuarta Generación: Aunque hasta ahora un TKI ideal de cuarta generación está por venir, el futuro seguramente será optimista a medida que surjan más y más candidatos con mejores efectos terapéuticos y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas format_quoteReferenciasFrontiers | Osimertinib Resistance With a Novel EGFR L858R/A859S/Y891D Triple Mutation in a Patient With Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report
La mutación EGFR L858R representa un subtipo molecularmente distinto que requiere consideraciones terapéuticas específicas, con evidencia creciente de que las estrategias de tratamiento personalizadas basadas en el subtipo específico de mutación EGFR pueden mejorar significativamente los resultados de los pacientes.